中國網/中國成長門戶網訊 跟著分解生物學技巧的飛速成長，以分解生物學菌株完成生物制做作為一種新興的生孩子方法，正在從試驗室逐步走向財產化，成為驅動生物經濟疾速突起的要害氣力。分解生物學以生物學常識系統為基本，借助工程學、盤算機迷信、化學等多學科的東西和方式，完成了對性命體系的精準design與改革。在經由過程發酵生孩子的分解生物學技巧範疇，該技巧為新藥開闢、生物燃料生孩子、生物資料制造等方面帶來了變更性影響，其利用普遍觸及生物醫藥、生物化工、生物動力等範疇。但是，性命體系的復雜性使得生物制造經過歷程佈滿了挑釁與不斷定性，從試驗室到財產化的轉化之路顯得尤為艱巨。性命體系的復雜性不只表現在生物分子間的錯綜交互，還包含細胞表裡周遭的狀況的靜態變更，以及生物體對內部安慰的呼應機制。這些復雜性招致試驗室中的小範圍研討結果在縮小到產業生孩子範圍時，往往面對工藝參數優化、穩固性晉陞、本錢把持等一系列困難。此外，基本實際研討與財產化利用之間存在顯明的脫節，科研結果難以敏捷轉化為現實生孩子力。
在應對性命體系復雜性的經過歷程中，生物經過歷程工程學研討顯得尤為主要。生物反映經過歷程作為生物制造的焦點，需求供給一個受控的周遭的狀況，使細胞或微生物可以或許在最佳前提下發展和代謝。經由過程不竭優化生物經過歷程的design、操縱和把持戰略，可以完成對性命體系復雜性的有用治理，從而進步生孩子效力，確保產物東西的品質，并為研討和開闢供給一個靠得住的平臺。但是，要完成對性命體系復雜性的周全掌控，還需求借助數字化、模子化與智能化的手腕。
智能生物制做作為一類新質生孩子力，經由過程集成信息技巧、把持技巧和生物技巧，完成了對生物制造經過歷程的全方位監控、深條理剖析和精包養準化把持。這一過程不只依靠于生物經過歷程工程學的提高，更需求數字化、模子化技巧的支持。經由過程對生物制造經過歷程停止數字化描寫和模子化猜測，可以深刻懂得性命體系的復雜性，優化生孩子工藝，下降生孩子本錢和動力耗費，推進生物制造財產向綠色、低碳、可連續的標的目的成長。終極，經由過程智能化的手腕，完成對生物制造經過歷程的自立決議計劃和自順應把持，從而在真正意義上完成智能生物制造。
生物經過歷程全方位“智能感知”體系，完成細胞代謝狀況參數及時在線檢測
在生物制造範疇，完成對細胞代謝狀況的及時在線檢測是晉陞生物經過歷程把持精度與效力的要害。這一目的的完成依靠于生物經過歷程全方位“智能感知”體系的構建，需求整合傳統硬件傳感、軟傳感及分解傳感等多種進步前輩在線傳感手腕，為深刻懂得細胞代謝靜態、優化生物制造工藝供給了強無力的支撐。
傳統的硬件傳感器在生物經過歷程監測中飾演著基本而主要的腳色。例如，pH傳感器和溶氧傳感器可以或許及時反應培育周遭的狀況中的酸堿度和消融氧濃度，這對于保持細胞發展的最適前提至關主要。在線拉曼光譜儀和紅外光譜儀則可以或許無損地檢測生物反映液中的化學成分變更，供給關于底物耗費、產品天生及中心代謝產品積聚的直接信息。經由過程對特定化學鍵振動的剖析，拉曼光譜儀可以或許辨認分歧的化學物資及其濃度變更，進而反應細胞代謝經過歷程中物資的轉化情形；紅外光譜儀則可以依據分子對紅外光的接收特徵，檢測生物反映液中各類化學成分的含質變化。在線活細胞成像技巧使得及時察看細胞形狀、決裂及凋亡等靜態行動成為能夠。應用高辨別率的顯微鏡和進步前輩的成像技巧，可以或許清楚地捕獲到細胞在分歧階段的形狀變更，以及細胞外部構造的靜態調劑，為深刻清楚細胞的心理經過歷程供給直不雅的根據。在線尾氣剖析體系則可以或許監測細胞呼吸感化發生的二氧化碳和其他氣體，經由過程進一個步驟盤算獲得氧氣耗費速度和二氧化碳天生速度，直接反應細胞代謝活性。該體系經由過程對尾氣中氣體成分和濃度的準確丈量，為評價細胞的能量代謝狀況和代謝道路的變更供給了主要的根據。這些硬件傳感技巧的成長，為生物經過歷程的精緻把持奠基了堅實的數據基本。但是，要完成對生物經過歷程的周全智能感知，僅憑傳統硬件傳感手腕難以周全捕獲細胞代謝全局。是以，除了上述硬件傳感技巧外，軟丈量技巧及分解傳感技巧的成長為進一個步驟完美生物經過歷程的“智能感知”體系供給無力的支持。
軟傳感技巧借助變量關系與建模算法構建虛擬傳感器，憑非侵進性、及時在線監測特色，在復雜生物經過歷程的狀況監測中施展主要感化。例如，微生物油脂發酵經過歷程中主要的底物和產品濃度難以在線丈量，重要表現在基于液相色譜等離線丈量方式具有延遲性，而基于電極的在線檢測裝備無法完成發酵液復雜系統多種代謝物的正確辨認和檢測。是以，Wang等基于人工神經收集樹立了一個4輸出、3輸入的軟傳感器模子，以極易在線丈量的參數如發酵時光、消融氧、初始葡萄糖濃度和氫氧化鈉添加量作為輸出，完成發酵經過歷程中生物量、底物和產品濃度的及時在線猜測。該軟傳感器以及時變更的易丈量參數猜測發酵經過歷程各項主要參數的變更，為微生物油脂的發酵經過歷程調控供給了主要的決議計劃根據，完成了不依靠外接檢測裝備及時監測微生物油脂的發酵經過歷程。
近年來，分解傳感技巧的成長為細胞代謝狀況監測開辟了新的道路。經由過程基因工程技巧，將特定的熒光卵白或熒光染料與細胞內的要害代謝物聯合，構建出可以或許及時反應胞內代謝物濃度的熒光傳感器。例如，應用葡萄糖熒光傳感器可以及時監測細胞內葡萄糖的應用情形，而氨基酸熒光傳感器則可以或許追蹤卵白質分解經過歷程中的包養網心得氨基酸供給狀況。在中國倉鼠卵巢（CHO）細胞生孩子抗體表達系統，筆者研討團隊初次利用及時定量熒光生物傳感包養網器包含氧化型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）/復原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）探針和復原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）探針，完成抗體生孩子經過歷程胞內氧化復原狀況靜態監測，勝利定量驗證息爭析了溫度引誘下的乳酸排泄重接收代謝調控機制。這些分解傳感器不只具有高度的特異性和敏銳度，還可以或許完成對細胞代謝的靜態、及時監測，為精準調控生物經過歷程供給了無力東西。
盡管生物經過歷程全方位智能感知技巧與手腕在細胞代謝狀況監測方面獲得了明顯停頓，但要完成對細胞代謝狀況的周全、正確監測，依然面對著諸多挑釁。細胞代謝作為一個高度復雜的經過歷程，涵蓋了宏大的代謝道路與精緻的調控機制。在此經過歷程中，所需檢測的代謝狀況參數不只多少數字單一，並且彼此之間存在著錯綜復雜的內涵聯絡接觸。分歧生物系統和生物經過歷程具有各自的特色和復雜性，對代謝狀況參數的檢測請求也不盡雷同。例如，微生物發酵經過歷程和哺乳植物細胞培育經過歷程在細胞心理特徵、代謝道路和培育前提等方面存在明顯差別，是以需求針對詳細的生物系統開闢和優化響應的檢測技巧和方式。生物經過歷程往往遭到多種周遭的狀況原因的影響，增添了參數檢測和剖析的難度。例如，溫度、pH值、消融氧、養分物資濃度等原因的變更會對細胞代謝狀況發生復雜的影響。
為了戰勝這些艱苦，一方面，需求加大力度多學科穿插融會，聯合生物學、化學、物理學、工程學等多個範疇的常識和技巧，開闢加倍進步前輩、敏銳和靠得住的檢測儀器和方式。例如，應用納米技巧、微流控技巧、量子點技巧等新興技巧，進步傳感器的機能和檢測精度；借助年夜數據剖析、機械進修和人工智能等方式，對海量的檢測數據停止發掘和剖析，樹立加倍正確的代謝狀況參數猜測模子。另一方面，深刻展開基本研討，提醒細胞代謝的分子機制和調控紀律，為代謝狀況參數的檢測和剖析包養網供給實際支撐。經由過程對細胞代謝道路的體系解析和要害調控節點的辨認，可以或許有針對性地design和優化檢測戰略，進步檢測的正確性和效力。同時，加大力度國際、國際一起配合與交通，共享研討結果和經歷，推進生物經過歷程全方位“智能感知”體系的不竭成長和完美。
生物經過歷程深條理“智能剖析”體系，完成經過歷程要害敏感因子高效靜態發掘
生物經過歷程深條理“智能剖析”體系作為古代生物技巧與信息技巧深度融會的典范，正以史無前例的精度和效力發掘生物經過歷程中的要害敏感因子，推進生物技巧的改革與提高。該體系旨在整合微不雅層面的多組學數據剖析、微觀代謝參數剖析，以及年夜數據與機理混雜建模等多種剖析手腕，為研討職員供給了全方位、多條理的生物經過歷程洞察。
在微不雅層面，多組學數據剖析技巧經由過程整合基因組、轉錄組、卵白質組和代謝組等多維度的數據，可以深度提醒生物體在分歧周遭的狀況前提下的復雜呼應機制。以微生物發酵經過歷程為例，研討職員可以應用高通量測序技巧獲取菌種的基因組信息，并聯合轉錄組和卵白質組數據，深刻分析菌種在分歧培育前提下的基因表達變更和卵白質分解情形，為優化發酵工藝、進步產品產量供給主要線索。同時，微觀代謝參數剖析技巧經由過程及時監測生物反映經過歷程中的要害代謝參數，如糖耗費速度、氧氣耗費速度、二氧化碳開釋速度、產品天生速度等，聯合進步前輩的傳感器技巧和主動化把持體系，可以完成對生物經過歷程的及時監測和準確把持，有助于工藝職員掌握生物經過歷程的全體趨向，猜測分歧操縱前提下的生物體系呼應。例如，在年夜腸桿菌質粒DNA表達體系中，筆者研討團隊經由過程多參數相干剖析斷定了培育溫度作為經過歷程優化的要害敏感因子，進而構建機械進修模子勝利猜測了最佳的法式升溫戰略，終極完成質粒產量到達1.30克/升以上，較原工藝和原資料下的質粒產量晉陞了70%以上。
年夜數據與機理混雜建模則是“智能剖析”體系的另一年夜亮點。經由過程聯合生物經過歷程的機理常識和年夜數據剖析才能，可以構建出加倍準確和靠得住的模子，從而可以或許反應生物經過歷程的靜態變更紀律。今朝，“智能剖析”體系曾經在生物醫藥、食物發酵等多個範疇獲得了普遍利用。例如，Zhang等提出了一種奇特的混雜建模方式，將數據驅動模子與基于物理的模子相聯合，用于微藻葉黃素生孩子的在線監測、優化和猜測。在該框架的基本上，聯合了諸如霧盤算和邊沿盤算等在線優化方式，最年夜化了微藻葉黃素的生孩子，并與傳統的開環優化方式停止了對照。經由過程該框架的優良猜測才能和機動性，以及其在產業利用中的潛力，研討表白所取得的最佳生孩子成果接近實際上的最佳生孩子程度。Bayer等采用了統計學design試驗聯合混雜建模方式，優化了20 L範圍的年夜腸桿菌補料分批培育，并評價了培育溫度、累計進料量和累計引誘劑東西的品質3個主要經過歷程參數的影響。混雜模子的機能與純數據驅動模子，以及普遍利用的呼應面法在經過歷程起點的表示停止了對照。成果表白，混雜模子在生物量生孩子、起點濃度實時間辨別軌跡的經過歷程表征方面，優于純黑箱方式。這些案例充足展現了基于混雜模子的“智能剖析”體系在生物經過歷程深條理研討中的信息發掘才能和領導意義。
盡管“智能剖析”體系已獲得明顯成效，但在數據整合和尺度化、模子構建和驗證、算法機能等方面仍存在諸多挑釁。 在數據整合和尺度化方面，需構建更為完整的數據共享與交流機制。以後，生物經過歷程中的數據起源普遍，包含微不雅層面的多組學數據（如基因組學、轉錄組學、卵白質組學、代謝組學等）以及微觀代謝參數數據。但是，這些數據往往具有多樣性、復雜性和高維度的特色，招致數據整合難度較年夜。分歧起源的數據能夠存在格局紛歧致、尺度不同一的題目，這給數據的融會和剖析帶來了艱苦。處理這一題目需求樹立同一的數據尺度和規范，開闢高效的數據整合東西和方式，以完成多組學數據和微觀代謝參數數據的有用融會。在模子構建和驗證方面，開闢加倍高效和正確的算法至關主要。“智能剖析”體系的焦點是模子構建，而生物經過歷程的復雜性使得構建正確的模子佈滿挑釁。一方面，需求斟酌生物經過歷程中的多種原因和彼此感化，如基因調控、代謝收集、細胞電子訊號傳導等，這需求深刻懂得生物學機理；另一方面，面臨包養網心得海量的數據，若何從中發掘出要害信息，構建具有傑出猜測才能的模子，是一個亟待處理的題目。年夜數據與機理混雜建模是一種有遠景的處理道路，它將數據驅動的方式和基于生物學機理的常識相聯合，以進步模子的正確性和靠得住性。此外，模子的驗證也是一個主要環節，需求經由過程現實數據對模子停止驗證和優化，以確保模子的有用性和泛化才能。
在推進智能剖析技巧成長方面，加大力度跨學科一起配合是要害。生物學、盤算機迷信、數學等多個學科的常識和技巧彼此融會，才幹為智能剖析技巧的衝破供給無力支持。生物學範疇的專門研究常識為模子的構建供給了生物學基本，盤算機迷信的算法和技巧為數據處置和模子盤算供給了支撐，數學的實際和方式為模子的剖析和優化供給了東西。經由過程跨學科一起配合，可以充足施展各學科的上風，配合霸佔智能剖析技巧中的困難。同時，為了完成“智能剖析”體系的普遍利用，推進其產業化過程是必不成少的。將“智能剖析”體系利用于各個範疇，如生物醫藥、生物化工、農業等，可認為這些範疇的成長帶來新的機會和衝破。但是，“智能剖析”體系的產業化利用面對著諸多現實題目，如體系的穩固性、靠得住性、可擴大性等。處理這些題目需求在技巧研發的同時，重視與現實利用場景的聯合，展開利用示范和推行任務，慢慢推進“智能剖析”體系在產業範疇的普遍利用。
生物經過歷程精準化“智能把持”體系，完成經過歷程安康監控以及在線靜態優化
生物經過歷程精準化“智能把持”體系，作為古代生物制造的焦點技巧之一，正慢慢完成對生物經過歷程的周全安康監控與在線靜態優化。這一體系融會了傳統人工智能技巧如專家體系、含混把持、簡略的機械進修，以及古代人工智能技巧如集成進修、深度進修、強化進修、自順應把持和模子猜測把持等多種剖析手腕，為生物經過歷程的準確把持和優化供給了強無力的支撐。
在傳統人工智能技巧範疇，分歧的技巧途徑在生物經過歷程中展示出各自奇特的上風，為生物經過歷程的決議計劃支撐、把持戰略優化及數據建模猜測等供給了有用助力。專家體系經由過程整合專家常識和經歷，為生物經過歷程供給了基于規定的決議計劃支撐。含混把持則可以或許處置生物經過歷程中的不斷定性和含混性，經由過程含混邏輯完成加倍機動的把持戰略。簡略的機械進修技巧，如支撐向量機、決議計劃樹等，也在生物經過歷程數據建模和猜測中施展了主要感化。但是，這些傳統技巧往往受限于數據量和盤算才能的限制，難以處置復雜的高維數據和非線性關系。
跟著年夜數據和盤算才能的飛速成長，古代人工智能技巧逐步成為生物經過歷程把持與優化的主流。集成進修經由過程組合多個機械進修模子的猜測成果，進步了猜測的正確性和魯棒性。深度進修技巧，尤其是卷積神經收集（CNN）和輪迴神經收集（RNN），可以或許主動提取數據中的高條理特征，并處置復雜的時序數據，為生物經過歷程的靜態建模和猜測供給了新的能夠。強化進修則經由過程與周遭的狀況的交互進修最優戰略，為生物經過歷程的在線優化供給了無力的東西。自順應把持和模子猜測把持聯合了體系模子和及時數據，完成了對生物經過歷程的靜態調劑和優化，進步了體系的穩固性和效力。今朝，智能把持與優化體系曾經在生物醫藥、食物發酵、生物動力等多個範疇獲得了普遍利用。例如，筆者研討團隊在370立方米產業範圍紅霉素生孩子經過歷程中，經由過程利用在線拉曼光譜儀、在線尾氣質譜儀等新型在線檢測裝備獲取發酵經過歷程年夜數據，樹立了完美的產業發酵物聯網年夜數據平臺，明顯晉陞了發酵經過歷程的剖析和調控才能；在此基本上，基于該平臺和人工智能技巧的建模剖析，優化了工藝細節，不只延長了發酵周期3—5小時，均勻晉陞了15%以上的發酵產能，還經由過程補料工藝優化削減了氮源補加量，調劑了全體補料速度，下降了生孩子耗費，使產物的綜分解本下降了10%以上。又如，筆者研討團隊基于汗青批次發酵經過歷程年夜數據建模，勝利為年產30萬噸的燃料乙醇發酵車間安排了狀況及時判別和調控體系，完成了8個3000噸燃料乙醇發酵罐在線優、中、差預告。在進一個步驟融進乙醇代謝機理常識的基本上，構建的年夜數據-機理模子為經過歷程工藝優化供給了主要線索，驗證成效明顯，出罐乙醇濃度較原工藝晉陞了3%以上，為企業近3年每年取得新減產值近6000萬元。
生物經過歷程的復雜性與非線性致使準確建模和猜測極具挑釁。盡管古代人工智能技巧如深度進修和強化進修在處置復雜數據及非線性關系方面展示出必定上風，但是，進一個步驟晉陞模子的正確性與泛化才能還是燃眉之急。在完成智能把持的經過歷程中，需求融會多種剖析手腕。傳統人工智能技巧如專家體系、含混把持及簡略的機械進修方式，在處置特定範疇的常識和經歷方面具有必定的價值。專家體系，可以或許應用專家的常識和經歷停止推理和決議計劃；含混把持，則可以處置含混性和不斷定性信息；簡略的機械進修方式，如決議計劃樹、支撐向量機等，也可以或許從數據中發掘出有價值的信息。但是，這些傳統技巧在處置復雜的生物經過歷程時，能夠存在局限性。古代人工智能技巧，如集成進修、深度進修、強化進修、自順應把持和模子猜測把持等為生物經過歷程的智能把持供給了新的思緒和方式。集成進修，經由過程組合多個弱進修器來進步全體機能；深度進修，可以或許主動從大批數據中進修特征表現；強化進修，經由過程與周遭的狀況的交互來進修最優戰略；自順應把持，可以依據體系的變更及時調劑把持戰略；模子猜測把持，可以或許依據模子猜測將來的體系行動并停止優化把持。
但是，將這些古代技巧利用于生物經過歷程的智能把持中也面對著諸多挑釁。生物經過歷程中的數據往往伴有高度的噪聲和不斷定性，這為數據的處置息爭釋增加了宏大艱苦。若何有用應對這些噪聲和不斷定性，加強“智能把持”體系的魯棒性和穩固性，是必需處理的要害題目之一。 智能把持與優化體系的利用受盤算資本和算法機能的制約。若何下降盤算本錢，晉陞算法效力，是推進“智能把持”體系普遍利用的焦點要點。
為應對這些挑釁，處理上述題目，可采取以下道路：深刻研討生物經過歷程的機理和特徵，將範疇常識與人工智能技巧相聯合，構建加倍精準的模子。開闢進步前輩的數據處置和特征提取方式，有用下降數據中的噪聲和不斷定性影響。不竭優化算法構造，進步算法的并行性和可擴大性，以下降盤算本錢，晉陞算法效力。加大力度跨學科一起配合，增進生物學、把持工程、盤算機迷信等範疇的常識融會，配合推進智能把持與優化體系在生物經過歷程中的利用和成長。
生物經過歷程工程與智能生物制造將來瞻望
在深刻切磋智能感知、智能剖析、智能把持在生物經過歷程工程與智能生物制造中的利用及挑釁時，必需熟悉到，盡管這些技巧在試驗室範圍或年夜範圍發酵上曾經獲得了一些結果，但在產業範圍縮小的經過歷程中，仍面對著諸多災題。這些困難不只源自生物經過歷程自己的復雜性和非線性性，還源于產業周遭的狀況中特有的數據範圍、噪聲攪擾，以及及時性請求等原因。
智能感知方面，在高精度傳感器和物聯網裝備的基本上，鑒于產業範圍下傳感器的布置、數據傳輸和同步等題目，可以采用分布式傳感收集，將傳感器布置在生物反映器的分歧地位，經由過程無線或有線方法完成數據的及時傳輸和同步。同時，應用數據融會和降噪技巧，進步數據的正確性和靠得住性，為后續的智能剖析和把持供給無力支撐。智能剖析方面，面臨產業範圍下的海量數據，可以引進深度進修等進步前輩技巧，構建深度神經收集模子，對生物經過歷程停止靜態建模和猜測。此外，聯合遷徙進修和聯邦進修等技巧，應用已有的小範圍試驗數據來幫助年夜範圍產業數據的剖析，進步模子的泛化才能和猜測精度。同時，經由過程特征選擇和降維等技巧，下降數據的復雜度和盤算本錢，進步智能剖析的效力。智能把持方面，為清楚決現有把持技巧在把持精度和穩固性上的局限性，可以聯合強化進修和自順應把持等技巧，開闢加倍高效和穩固的把持算法。此外，應用云盤算和邊沿盤算等技巧，完成盤算資本的彈性擴大和高效應用，下降智能把持體系的盤算本錢和進步呼應速率。
除了技巧層面的立異外，還應加大力度跨學科一起配合和產業化利用。生物經過歷程工程與智能生物制造的成長需求生物學、盤算機迷信、數學、主動化把持等多個學科的配合介入和支撐。經由過程跨學科一起配合，可以將分歧範疇的常識和技巧融會在一路，配合推進生物經過歷程工程的智能化成長。同時，積極推進生物制造經過歷程智能化技巧的產業化利用，將其普遍利用于生物醫藥、食物發酵、生物動力等範疇，不只可以驗證技巧的可行性和有用性，還可認為生物技巧的改革和提高供給無力支撐。
此外，智能生物制造範疇在將來的蓬勃成長，必定要以扎實的人才培育、高效的團隊扶植和慎密的財產界互舉措為無力支持。經由過程培育和引進具有跨學科佈景的人才，樹立專門研究的研發團隊，為技巧立異和產業化利用供給人才保證。同時，加大力度與財產界的一起配合與交通，清楚市場需乞降技巧趨向，為技巧研發、產物design甚至財產化道路等供給領導標的目的。
（作者：王冠、莊英萍，華東理工年夜先生物反映器工程全國重點試驗室中國迷信院青島生物動力與經過歷程研討所青島新動力山東省試驗室。《中國迷信院院刊》供稿）